La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) ha aprobado LIPFENDRA (enlicitida) 20 mg, de MSD, como coadyuvante de la dieta y el ejercicio para reducir el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) en adultos con hipercolesterolemia, incluida la hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH).
Con esta autorización, enlicitida se convierte en el primer inhibidor oral de PCSK9 aprobado por la FDA que ha demostrado reducir el C-LDL, también conocido como colesterol malo. Se trata de un nuevo péptido macrocíclico que se une a PCSK9 e inhibe la interacción de esta proteína con los receptores de LDL.
“Aprovechando la ciencia innovadora de los inhibidores de PCSK9 y la nueva tecnología de péptidos macrocíclicos, el tratamiento fue diseñado para reducir significativamente el C-LDL en forma de un cómodo comprimido de administración una vez al día”, ha señalado Dean Y. Li, presidente de MSD Research Laboratories.
Para Li, la aprobación representa “un momento decisivo” al llevar el primer inhibidor oral de PCSK9 autorizado por la FDA estadounidense a adultos con niveles elevados de C-LDL. “Estamos orgullosos de nuestro trabajo con los reguladores en este proceso de revisión riguroso y eficiente”, ha añadido.
Reducciones del C-LDL del 56% y el 59% frente a placebo
La aprobación está respaldada por dos ensayos pivotales de fase 3 del programa clínico CORALreef, CORALreef Lipids y CORALreef HeFH, que han analizado la eficacia y seguridad de enlicitida en diferentes poblaciones de pacientes.
En CORALreef Lipids, el tratamiento consiguió en la semana 24 una reducción estadísticamente significativa y clínicamente relevante del 56% del C-LDL frente a placebo. Respecto al valor basal, la reducción alcanzó el 57% entre los pacientes tratados con enlicitida, frente a un aumento del 3% registrado en el grupo placebo.
Asimismo, cuando se eliminaron los valores de C-LDL iguales o inferiores a cero de acuerdo con normas revisadas de manejo de datos, un análisis post-hoc mostró una reducción del C-LDL del 60% con enlicitida, frente a un incremento del 3% con placebo en la semana 24.
El estudio también mostró reducciones estadísticamente significativas en otros criterios de valoración secundarios relacionados con lipoproteínas aterogénicas. En concreto, se observó una reducción media del 54% en el colesterol no-HDL y del 50% en la apolipoproteína B (ApoB), dos parámetros incluidos entre los criterios de valoración secundarios de CORALreef Lipids.
Por su parte, en CORALreef HeFH, realizado en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, enlicitida consiguió una reducción del C-LDL del 59% frente a placebo en la semana 24. Respecto al valor basal, el descenso fue del 58%, mientras que en el grupo placebo se registró un incremento del 3%.
Los criterios secundarios también mostraron reducciones significativas. Concretamente, el colesterol no-HDL disminuyó una media del 52% y la ApoB lo hizo un 48%, frente a un incremento del 2% con placebo en ambos parámetros.
“El C-LDL elevado es un factor de riesgo importante para la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, que es la principal causa de muerte a nivel mundial”, ha explicado Ann Marie Navar, autora principal de CORALreef Lipids y profesora asociada de medicina en la División de Cardiología del UT Southwestern Medical Center.
La investigadora ha destacado que en los dos ensayos de fase 3 el fármaco produjo “reducciones notables” en el C-LDL y que, tras la aprobación de la FDA, los pacientes cuentan por primera vez con un inhibidor oral de PCSK9 para reducir el LDL.
Más de 3.200 pacientes en los dos ensayos pivotales
CORALreef Lipids fue un estudio de fase 3, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en el que participaron 2.904 pacientes con hipercolesterolemia, con y sin HeFH, y con antecedentes de un evento mayor de enfermedad cardiovascular aterosclerótica o un riesgo aumentado de presentar un primer evento mayor.
Los participantes necesitaban una reducción adicional del C-LDL pese a recibir un tratamiento hipolipemiante estable con estatinas de intensidad moderada o alta, salvo que se hubiera documentado intolerancia a las estatinas. El protocolo permitió el uso de otro tratamiento modificador de los lípidos, mientras que fueron excluidos los pacientes que tomaban inhibidores de PCSK9.
Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir enlicitida 20 mg por vía oral una vez al día o placebo durante 52 semanas. En concreto, 1.935 pacientes recibieron el tratamiento y 969 fueron asignados al grupo placebo. En este sentido, la principal medida de eficacia de CORALreef Lipids fue el cambio porcentual medio del C-LDL desde el valor basal hasta la semana 24. Este criterio permitió evaluar la reducción conseguida con enlicitida frente al grupo placebo.
Por su parte, CORALreef HeFH fue también un estudio de fase 3, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, en el que participaron 303 pacientes con HeFH. De ellos, 202 pacientes recibieron enlicitida y 101 fueron asignados a placebo durante 52 semanas.
Los participantes de CORALreef HeFH necesitaban una reducción adicional del C-LDL pese a recibir un tratamiento hipolipemiante estable con estatinas de intensidad moderada o alta, con o sin otro tratamiento modificador de los lípidos. El diagnóstico de HeFH se estableció mediante criterios clínicos o genotipado. Al igual que en CORALreef Lipids, la principal medida de eficacia fue el cambio porcentual medio del C-LDL desde el valor basal hasta la semana 24, comparando los resultados obtenidos entre enlicitida y placebo.
Seguridad de enlicitida en los ensayos CORALreef
Respecto a la seguridad, en CORALreef Lipids las frecuencias de reacciones adversas registradas entre los adultos con hipercolesterolemia fueron similares entre los tratados con enlicitida y aquellos que recibieron placebo. También fueron similares las proporciones de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa.
En CORALreef HeFH, las reacciones adversas más frecuentes que se produjeron en mayor proporción con enlicitida fueron el mareo, registrado en el 9% frente al 4% con placebo, y la diarrea, observada en el 7% frente al 2% del grupo placebo.
También en CORALreef HeFH se registraron proporciones similares de interrupciones del tratamiento debido a una reacción adversa entre enlicitida y placebo. Por lo demás, el perfil de seguridad observado en adultos con HeFH fue, en general, consistente con el observado en adultos con hipercolesterolemia de CORALreef Lipids.
El perfil de eficacia y seguridad de enlicitida continúa evaluándose dentro del programa clínico CORALreef, que incluye a más de 19.000 participantes con hipercolesterolemia. Entre sus estudios se encuentra CORALreef Outcomes, que ha completado el reclutamiento de más de 14.500 participantes y analiza el efecto del tratamiento sobre la morbimortalidad cardiovascular.
Por el momento, MSD señala que todavía no se sabe si enlicitida puede reducir el riesgo de morbimortalidad cardiovascular. El programa se completa con CORALreef Extension, CORALreef Pediatric y CORALreef Combination, que continúan ampliando la investigación sobre el tratamiento.