Estudios pivotales demuestran eficacia y seguridad mantenida de ibrutinib en pacientes con LLC

En el marco del 55^o congreso anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) y el 24^o Congreso de la Asociación Europea de Hematología (EHA), Janssen anunció los resultados del seguimiento a largo plazo de dos estudios pivotales fase 3 de ibrutinib en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC), un tipo de linfoma no Hodgkin y a forma más frecuente de leucemia en adultos.

Con una mediana de seguimiento de 65,3 meses (intervalo, 0,3–71,6)—, los resultados del estudio RESONATE^TM (PCYC-1112), seleccionado para las Sesiones Best of ASCO 2019, que destacan la ciencia de vanguardia y reflejan las investigaciones más destacadas en oncología (resumen 7510), mostraron que el tratamiento con ibrutinib en monoterapia mantenía el beneficio sobre la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con ofatumumab en los pacientes con LLC previamente tratados, con una mediana de SLP de 44,1 meses frente a 8,1 meses, respectivamente.

Se observó un beneficio sistemático en la SLP con ibrutinib independientemente de las características basales de la enfermedad y de los pacientes, incluidos los pacientes con enfermedad de alto riesgo. La mediana de la supervivencia global (SG) fue de 67,7 meses en el brazo de ibrutinib y de 65,1 meses en el brazo de ofatumumab. Además, no se identificaron nuevos efectos adversos en este seguimiento a largo plazo.

El segundo conjunto de datos —resultados del estudio RESONATE^TM-2 (PCYC-1115/1116) con una mediana de seguimiento de cinco años (intervalo, 0,1–66 meses)— mostró una SLP duradera con ibrutinib en monoterapia ( 70%) en comparación con clorambucilo (12%) en pacientes con LLC no tratados previamente, incluyendo aquellos de alto riesgo.² El beneficio en la SG también se mantuvo en los pacientes tratados con ibrutinib ( 83%) en comparación con clorambucilo ( 68%). Además, no se observaron nuevos efectos  adversos.² Los datos del RESONATE^TM-2 se presentaron en su totalidad durante una sesión oral en el 24^o Congreso de la Asociación Europea de Hematología (EHA) en Ámsterdam (resumen S107).²

“Desde su primera aprobación europea en 2014, ibrutinib ha redefinido los paradigmas de tratamiento de la LLC, y los resultados de estos estudios ofrecen tanto a médicos como a pacientes nuevas pruebas de los efectos beneficiosos y la tolerabilidad a largo plazo que ofrece ibrutinib en monoterapia”, declaró Peter Hillmen, MB ChB, PhD, profesor de Hematología Experimental y Consultor Honorario en Hematología del Leeds Teaching Hospitals NHS Trust, Reino Unido, e investigador en ambos estudios. “No solo son superiores la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global mantenidas durante el seguimiento con ibrutinib, sino que a menudo la calidad de la respuesta mejora de parcial a completa con el tiempo”.

“Ibrutinib ya ha tenido impacto en más de 140.000 pacientes y los estudios de seguimiento a largo plazo RESONATE y RESONATE-2 aportan datos importantes que respaldan su uso continuado en el tratamiento eficaz de la LLC”, manifestó el Dr. Patrick Laroche, jefe del área terapéutica de Hematología en Europa, Oriente Medio y África (EMEA), Janssen-Cilag Fracia. “Estamos entusiasmados y deseando investigar la mejor manera en que este inhibidor de la BTK puede seguir mejorando la vida de las personas con LLC, tanto en monoterapia como en pautas combinadas más modernas y también como opción alternativa a la quimioterapia intensiva”.

Ibrutinib, un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), es desarrollado y comercializado conjuntamente por Janssen Biotech, Inc. y Pharmacyclics LLC, una empresa de AbbVie.

ASCO: RESONATE^TM (Resumen 7510)

El estudio RESONATE^TM (PCYC-1112) evaluó a pacientes con LLC previamente tratados previamente que fueron aleatorizados para recibir ibrutinib 420 mg por vía oral una vez al día hasta progresión de la enfermedad o bien ofatumumab por vía intravenosa durante un máximo de 24 semanas (n=391); el 86% y el 79%, respectivamente, eran población de alto riesgo citogenético (del17p, del11q, mutación de TP53 y/o IGHV no mutado).¹ Las variables de eficacia a largo plazo fueron evaluados por el investigador.¹ 

Con un seguimiento de hasta seis años (mediana de 65,3 meses, intervalo, 0,3–71,6 meses), el tratamiento continuado con ibrutinib mostró una eficacia mantenida en pacientes con LLC previamente tratados, incluyendo los que tenían características citogenéticas  de alto riesgo, sin que se observaran nuevos problemas de seguridad durante el tratamiento a largo plazo.¹

De los pacientes tratados con ofatumumab, el 68%  hicieron cross-over y recibieron ibrutinib.¹ Se mantuvo un beneficio estadísticamente significativo en la SLP con ibrutinib en comparación con ofatumumab, con una mediana de SLP de 44,1 meses frente a 8,1 meses (hazard ratio [HR] = 0,15; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,11–0,20, P ˂ 0,0001), y fue uniforme en todos los subgrupos.¹ La mediana de la SLP en la población de alto riesgo fue de 44,1 meses con ibrutinib, en comparación con 8,0 meses con ofatumumab (HR = 0,11; IC del 95%, 0,08–0,15).¹

La mediana de la SG fue de 67,7 meses en el brazo de ibrutinib y de 65,1 meses en el brazo de ofatumumab, sin censura estadística ni ajustes respecto al cross-over  (HR = 0,81; IC del 95%, 0,60-1,09).¹ El análisis ajustado respecto al cross-over también reveló un beneficio continuado sobre la SG con ibrutinib en comparación con ofatumumab (HR = 0,24; IC del 95%, 0,11-0,55).¹ La tasa de respuesta global (TRG) con ibrutinib fue del 91%, y el 11% de los pacientes logró una respuesta completa (RC/RC con recuperación hematológica incompleta [RCi]).¹ La mediana de la duración del tratamiento con ibrutinib fue de 41 meses; el 40% de los pacientes recibió ibrutinib durante más de cuatro años.¹

El perfil de acontecimientos adversos (AA) con ibrutinib coincidió con el observado en estudios anteriores. La prevalencia de cualquier AA de grado 3 o superior con ibrutinib disminuyó después del primer año y se mantuvo estable a partir de entonces. Los AA de cualquier grado y de grado 3 o superior, respectivamente, consistieron en hipertensión (21%; 9%) y fibrilación auricular (12%; 6%); se produjo hemorragia mayor en el 10% de los pacientes. Los motivos más frecuentes para la suspensión de ibrutinib antes del cierre del estudio fueron progresión de la enfermedad (37%) y AA (16%).¹

EHA: RESONATE^TM-2 (Resumen S107)

El estudio RESONATE^TM-2 (PCYC-1115/1116) evaluó a pacientes a partir de 65 años con LLC no tratados previamente, sin deleción 17p, que recibieron ibrutinib 420 mg por vía oral una vez al día de forma continuada hasta progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable, o bien clorambucilo 0,5–0,8 mg/kg por vía oral durante un máximo de 12 ciclos (n = 269).²

Los resultados de este seguimiento a cinco años revelaron que ibrutinib en monoterapia mantiene los beneficios sobre la SLP y la SG en los pacientes con LLC, incluidos aquellos con características de alto riesgo citogenético, en comparación con clorambucilo.² Más de la mitad de los pacientes siguen recibiendo tratamiento continuo a largo plazo con ibrutinib. Además, no se identificaron nuevos problemas de seguridad.²

Con una mediana de seguimiento de 60 meses (intervalo, 0,1–66 meses), los beneficios sobre la SLP se mantienen en los pacientes tratados con ibrutinib (70%) en comparación con clorambucilo (12%) (HR = 0,15; IC del 95%, 0,10–0,22).² Los beneficios en la SG también se mantenían en los pacientes tratados con ibrutinib (83%) en comparación con clorambucilo (68%).² Ibrutinib mejoró la SLP en comparación con clorambucilo en los pacientes IGHV no mutado (HR = 0,11; IC del 95%, 0,06–0,19) y en los pacientes con delecion11q (HR = 0,03; IC del 95%, 0,01–0,11).² Además, el 57% de los pacientes pasó de recibir clorambucilo a ibrutinib después de la progresión.²

En conjunto, los pacientes con citogenética de alto riesgo (IGHV no mutado, deleción 11q y/o mutación de TP53) tuvieron mejores resultados con ibrutinib que con clorambucilo (SLP: HR = 0,08; IC del 95%, 0,05–0,15; SG: HR = 0,37; IC del 95%, 0,18–0,74).² Con ibrutinib, la TRG, incluida la respuesta parcial con linfocitosis, fue del 92% y la tasa de RC/RCi aumentó con el tiempo hasta el 30% (con respecto a una RC/RCi del 11% en el análisis principal con una mediana de seguimiento de 18 meses).

Los AA de grado 3 o superior más frecuentes fueron neutropenia (13%), neumonía (12%), hipertensión (8%), anemia (7%), hiponatremia (6%), fibrilación auricular (5%) y cataratas (5%); las tasas de la mayoría de los acontecimientos disminuyeron con el tiempo. Las reducciones de la dosis por AA de grado 3 o superior se redujeron con el tiempo. El beneficio del tratamiento con ibrutinib se mantenía en el 58% de los pacientes que seguían en tratamiento en el momento de este análisis